文献信息
北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所，核医学科，国家药监局放射性药物研究与评价重点实验室，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室等团队的研究成果“The Development and Pilot Clinical Study of CD147 Targeted Antagonistic Peptide Probe for Tumor Imaging”（CD147 靶向拮抗肽肿瘤显像探针的构建及初步临床试验研究）在学术期刊《Advanced Science》上（IF=14.1）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。
该研究的通讯作者为北京大学肿瘤医院杨志主任、朱华研究员、刘特立副研究员。第一作者为马晓琨博士、郭锐大夫、钮东峰博士。
文献背景
细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN/CD147）在多种恶性肿瘤中高表达，是极具潜力的肿瘤治疗靶点。无创动态监测 CD147 表达水平有助于肿瘤检出、指导临床治疗方案制定。本研究构建新型多肽类 PET 显像探针 [68Ga] Ga-DOTA-AP9，并通过临床前动物实验与转化型 uEXPLORER 全身 PET/CT 显像，系统验证其药代动力学特征与靶向特异性。
临床前动物模型结果显示，[68Ga] Ga-DOTA-AP9 对 CD147 具有高结合亲和力，可特异性富集于 CD147 阳性 A375 黑色素瘤病灶。鉴于该探针在动物实验中展现出优异的肿瘤本底对比度与良好安全性，本研究进一步纳入 11 例不同癌种、CD147 表达水平各异的肿瘤受试者开展全身 PET/CT 临床显像。全部受试者注射 30 分钟后肿瘤病灶最大标准摄取值（SUVmax）最高可达 10.1；探针摄取强度与 CD147（r=0.7981，P＜0.001）、单羧酸转运蛋白 1（MCT1，r=0.8555，P＜0.001）、增殖标记 Ki67（r=0.8036，P＜0.001）表达高度相关，与葡萄糖转运蛋白 GLUT1 无显著相关性（P=0.0668）。
值得关注的是，相较于常规 [18F] F-FDG，[68Ga] Ga-DOTA-AP9 能更精准反映病灶 CD147 表达，部分病灶中两种探针呈现完全不同的摄取分布特征。
综上，[68Ga] Ga-DOTA-AP9 可实现体内 CD147 阳性肿瘤高灵敏无创检出与定量评估，能为 [18F] F-FDG PET 提供互补诊断信息，在肿瘤患者分层筛选、治疗方案选择、疗效动态监测及精准肿瘤诊疗策略制定方面具备重要应用价值。
实验方法
分别构建 A375、BXPC3、A549 三种荷瘤小鼠模型，每种模型各 3 只；经尾静脉注射 200 μL、活度 7.4 MBq 的 [68Ga] Ga-DOTA-AP9 探针。采用氧气混合 1.5% 异氟烷（流量 0.5 L/min）持续吸入麻醉，于注射后 0.5 h、1 h、2 h 开展小动物 PET/CT 扫描（平生医疗科技有限公司），评估探针靶向结合特异性。封闭实验组小鼠在注射探针同时共注射 100 μg 无放射性 DOTA-AP9 多肽。图像重建完成后，在肿瘤、心脏、肝脏、肾脏、肌肉区域手动勾画感兴趣区（ROI），使用Avatar 3.0 （平生医疗科技有限公司）软件计算各区域最大标准摄取值（SUVmax）。
实验结果
荷瘤小鼠小动物 PET/CT 显像结果显示，该示踪剂主要富集于肾脏及泌尿系统。CD147 高表达 A375 肿瘤对 [68Ga] Ga-DOTA-AP9 的摄取显著高于 CD147 低表达 BXPC3 肿瘤、CD147 阴性 A549 肿瘤；注射 30 分钟时三者最大标准摄取值（SUVmax）分别为 0.64±0.02、0.28±0.02、0.09±0.02。随时间推移肿瘤摄取逐步下降，给药 2 h 时 SUVmax 依次降至 0.41±0.02、0.07±0.01、0.05±0.01。
A375 肿瘤的肿瘤 / 肌肉比值在给药 1 h 内持续升高，峰值达 17.28±3.69。同步注射过量无放射性 DOTA-AP9 多肽进行竞争封闭后，A375 肿瘤与肾脏内示踪剂摄取均显著降低，30 min、1 h、2 h 肿瘤 SUVmax 分别为 0.30±0.01、0.22±0.02、0.19±0.01（图 3A–C）。上述显像结果与对应移植瘤离体 CD147 免疫组化染色结果完全吻合（图 3D）。
图 3 [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-AP9 体内综合评价
(A) A375、BXPC3、A549 三种皮下荷瘤模型，在给予过量游离 DOTA-AP9 封闭 / 不封闭两种条件下，注射后 0.5 h、1 h、2 h 的小动物 PET/CT 融合图像；
(B) 各主要脏器最大标准摄取值（SUVmax）随时间变化曲线（每组 n=3）；
(C) 注射后 0.5 h、1 h、2 h 三个时间点的肿瘤 / 肌肉摄取比值（每组 n=3）；
(D) A375、BXPC3 肿瘤组织 CD147 免疫组化染色结果；
(E) [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-AP9 小鼠血药浓度 - 时间药代动力学曲线（每组 n=5）；
(F) 健康雌性小鼠离体脏器生物分布数据（每组 n=3）；
(G) 注射高剂量 [⁶⁸Ga] Ga-DOTA-AP9 探针或生理盐水对照后，小鼠肝肾功能生化指标：碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿酸（UA）、肌酐（CREA）（每组 n=5）。
所有数据均以至少 3 次独立实验的均值 ± 标准差（mean ± SD）表示
文献结论
本研究构建了靶向 CD147 的多肽显像探针 [68Ga] Ga-DOTA-AP9，并完成首次人体临床转化研究。临床前动物实验验证了该探针对 CD147 具备良好结合亲和力与靶向特异性。初步临床试验结果表明，CD147 阳性肿瘤病灶可显著摄取该探针，且病灶显像摄取强度与 CD147、Ki67、MCT1 蛋白表达水平呈显著正相关。综上，[68Ga] Ga-DOTA-AP9 可作为 [18F] F-FDG 的互补诊断显像工具用于 CD147 阳性恶性肿瘤，有望为 CD147 靶向治疗方案的制定提供影像学依据。
使用设备
Super Nova® Micro PET/CT（III 代外观图）
苏公网安备32058302003603
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