文献信息

陆军军医大学大坪医院核医学科陈晓团队的研究成果“Chelator-guided radiosynthesis, preclinical evaluation, and clinical study of [⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)3 for positron emission tomography imaging of tumors”（螯合剂介导法放射性合成 [⁶⁸Ga] Ga‑TRAP‑(FAPI)₃、临床前评价及用于肿瘤 PET 显像的临床研究）在学术期刊《Journal of Controlled Release》上（IF=11.5）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

该研究的通讯作者为陈晓主任。第一作者为王方洋老师。

文献背景

摘要

依托核医学分子影像技术实现肿瘤可视化，可为恶性肿瘤早期筛查、分期及预后评估提供可靠技术手段。筛选病理靶点是推动靶向放射性药物研发的基础。近年来，靶向肿瘤微环境中成纤维细胞活化蛋白（FAP）的放射性标记抑制剂在肿瘤放射诊疗领域展现出巨大应用前景。但该类药物存在体内清除过快、肿瘤摄取量不足、滞留效果差等问题，制约了显像对比度与治疗效果，进而影响临床应用效果。

本文以TRAP为骨架，采用多价修饰策略制备了全新成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）衍生放射性示踪剂[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃，用于成纤维细胞活化蛋白阳性恶性肿瘤的正电子发射断层显像（PET）。相较于单体示踪剂[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04，稳定性优异的[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃在U87MG荷瘤裸鼠模型中，细胞摄取效率提升33倍，晚期肿瘤富集量提升7.39倍；该示踪剂有效剂量为(2.15E-02 ±3.13E-03) mSv/MBq。

一例原发性肝癌患者的临床PET/CT显像结果显示：[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃的肿瘤内部放射性富集最大标准摄取值为10.54，优于2-[¹⁸F]氟代脱氧葡萄糖（最大标准摄取值3.52）与[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04（最大标准摄取值8.77）。综上，[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃构建了性能优异的肿瘤PET显像体系，具备极高临床转化价值，为肿瘤诊疗从单一诊断模式迈向诊疗一体化应用奠定了基础。

实验方法

肿瘤模型构建

通过在6周龄、体重约22克的雄性Balb/c裸鼠右侧肩部分别皮下注射100微升、含5×10⁶个U87MG或A549细胞的细胞悬液，构建U87MG或A549荷瘤小鼠模型。

小动物正电子发射断层显像扫描

取造模成功的荷瘤小鼠（n=3），经尾静脉注射[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃放射性探针（150μL，活度9.25MBq），麻醉后采用小动物PET/CT成像仪（Super Nova^®III PET/CT，平生医疗科技有限公司）开展活体PET显像（采集时长600秒）。[⁶⁸Ga]Ga -FAPI-04探针的小动物PET扫描实验采用相同实验方案。

实验结果

U87MG 异种移植瘤模型 PET 显像结果证实：相较于[⁶⁸Ga] Ga-FAPI-04，[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃具备更优异的体内显像性能。如图 3a 所示，静脉注射后仅 30 min，[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃即可在肿瘤部位实现高水平特异性摄取。给药 4 h 时，得益于探针在肿瘤内滞留时间延长、同时在正常组织逐步清除，瘤肾比值升至 3.46，瘤/肌肉、瘤/肝脏比值分别达 7.40、8.21。与之相反，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04在30 min 时仅呈中等程度肿瘤初始摄取，后续病灶放射性快速消退。上述结果证实：多价分子修饰策略可同步提升放射性探针的肿瘤摄取效率与病灶滞留能力。阻断实验进一步证实该探针的肿瘤摄取高度依赖 FAP 靶点特异性：联合注射非放射性冷 FAPI-04 可显著抑制[⁶⁸Ga] Ga-TRAP-(FAPI)₃的肿瘤靶向富集（图 3b）。与细胞结合实验规律一致，[⁶⁸Ga]Ga-TRAP-(FAPI)₃肿瘤病灶最大标准摄取值（SUVmax）全面优于单体探针[⁶⁸Ga] Ga-FAPI-04，长时相显像优势尤为突出；给药 240 min 时，二者瘤体摄取分别为(3.03±0.66)%ID/g，(0.41±0.04)%ID/g)（图 3c）。U87MG 荷瘤小鼠体内生物分布实验显示：给药 30 min 后，[⁶⁸Ga]Ga‑TRAP‑(FAPI)₃在肾脏与肿瘤组织呈高摄取，提示该亲水性放射性显像剂经肾脏途径代谢清除。

文献结论

综上，本研究构建了新型三聚体显像探针 [⁶⁸Ga] Ga‑TRAP‑(FAPI)₃，用于优化 FAP 阳性肿瘤显像效果。该探针放射性标记制备简便，靶向性能显著提升，相较[⁶⁸Ga] Ga‑FAPI‑04可实现更高水平、更长时间的肿瘤靶向滞留。据我们所知，本研究首次将 TRAP 螯合剂成功应用于 FAPI 类放射性探针的研发，为构建肿瘤诊疗一体化放射性药物搭建了通用性技术平台。

使用设备

          Super Nova^® Micro PET/CT（2017年装机使用，平生公司第一代小动物PET/CT产品）