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客户论文发表 | 低肾脏摄取单域抗体探针用于 Claudin 18.2 靶向胃癌 PET 显像: 临床前研究与初步临床评价

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文献信息

苏州大学附属第一医院联合苏州智核生物医药科技有限公司等团队的研究成果“Single-Domain Antibody Probe with Low Renal Uptake for Claudin 18.2–Targeted PET Imaging of Gastric Cancer: Preclinical and Pilot Clinical Evaluations”（低肾脏摄取单域抗体探针用于 Claudin 18.2 靶向胃癌 PET 显像：临床前研究与初步临床评价）在学术期刊《Journal of Nuclear Medicine》上（IF=9.1）发表。平生公司的小动物PET/CT（型号：Super Nova）产品在论文中提供了重要的肿瘤小鼠PET/CT图像和定量分析。

文献背景

摘要: 肾脏高摄取问题限制了 Claudin 18.2（CLDN18.2）纳米抗体探针的临床转化。本研究旨在研发并筛选一种基于单域抗体的分子探针，在保持高肿瘤亲和力与有效肿瘤摄取的同时，最大限度降低非特异性肾脏蓄积。

方法: 将靶向 CLDN18.2 的纳米抗体 SNA014 进行镓 - 68 放射性标记，制备得到 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014。采用流式细胞术、免疫组化及细胞结合实验，在体外评价该探针的结合能力；通过小动物 PET 显像、生物分布研究与血药动力学分析，在人胃癌异种移植模型（野生型及 CLDN18.2 过表达型）中探究探针体内生物学行为。此外，纳入 3 例胃癌患者开展 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 初步临床评价，包含全身 PET/CT 显像与辐射剂量学分析。

结果: [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 标记成功率高，放化纯度＞95%，且体内外稳定性优异；探针可特异性、高亲和力结合 AGS^CLDN18.2细胞。荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠的小动物 PET/CT 显像显示：探针肿瘤与胃部摄取高、肾脏摄取低；琥珀酰明胶预处理可进一步减少肾脏滞留。探针血液清除迅速，半衰期为 47.68±1.83 min。人体 PET/CT 研究显示，给药后 0.5 h 即可清晰显示病灶；剂量学分析证实，[⁶⁸Ga] Ga-SNA014 有效辐射剂量低于常规 [¹⁸F] FDG PET/CT。

结论: [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 亲和力高、特异性强，靶向显像性能优异且安全性良好，可实现 CLDN18.2 过表达肿瘤的精准显像检测。

实验方法

荷瘤小鼠体内 [⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 PET/CT 显像

将荷瘤小鼠分为 3 组（每组 8 只）：CLDN18.2 过表达移植瘤组（AGS^CLDN18.2）、野生型 AGS 移植瘤组（AGSWT）、1000 倍过量未标记蛋白封闭阻断组。所有小鼠均经尾静脉注射 [⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 显像剂（给药体积 100 μL，给药规格 15 μg/200 MBq）；阻断组荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠，同步联合注射1000 倍质量过量的无标记 SNA014进行特异性封闭。分别于给药后 0.5 h、1.5 h、4 h，采用异氟烷麻醉小鼠（诱导浓度 3%，维持浓度 1.5%），行 PET/CT 断层扫描（平生医疗科技有限公司）。采用 Avatar 3 软件（平生医疗科技有限公司）通过有序子集期望最大化（OSEM）算法完成 PET 图像重建。

实验结果

小动物 PET/CT、生物分布与药代动力学

为评估该示踪剂对肿瘤CLDN18.2表达的显像能力，分别对荷 AGS^CLDN18.2与 AGSWT肿瘤小鼠进行 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 PET 显像，采集时间点为给药后 30 min、1.5 h 及 4 h。如图 3A 所示：荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠呈现肿瘤与胃部高摄取、肾脏低摄取特征；反观野生型 AGSWT组与 AGS^CLDN18.2阻断组，肿瘤部位的示踪剂摄取均显著降低。生物分布结果显示：[⁶⁸Ga] Ga-SNA014 在 CLDN18.2 阳性肿瘤中表现出显著的放射性浓聚。肿瘤平均摄取水平较高：给药 0.5 h 为 13.92±2.44 % ID/g、1 h 为 12.95±3.20 % ID/g、2 h 可达 19.41±7.24 % ID/g；而在 0.5 h、1 h、2 h 三个时间点，肾脏摄取均偏低（＜15 % ID/g）（图 3B）。

已有文献报道，琥珀酰明胶（SG）与赖氨酸可降低放射性示踪剂的肾脏摄取。本研究前期预实验发现：L-赖氨酸无法减少 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 在肾脏的蓄积。因此，本研究进一步探究了琥珀酰明胶（SG）对肾脏摄取的调控作用。

结果显示：荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠给药 1 h 后，联合使用 SG 可显著降低 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 的肾脏摄取（图 3C）。离体生物分布分析证实，SG 能使肾脏摄取量显著下降 56.2%，且不影响肿瘤靶向富集（P＜0.05）；同时对肿瘤、胃部等其他组织的示踪剂摄取无明显干扰（图 3D）。该作用在无瘤正常小鼠体内同样得到验证。上述结果表明，SG 可有效降低 [⁶⁸Ga] Ga-SNA014 的肾脏非特异性摄取。

图 3 荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠注射 [⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 后的小动物 PET 显像

(A) 荷AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠注射显像剂后 0.5 h、1.5 h、4 h 采集的代表性 PET 图像；(B) 荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠给药后 0.5 h、1 h、2 h，[⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 的离体生物分布检测结果；(C) 荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠给药 1 h 后，有无琥珀酰明胶（SG）干预条件下的 [⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 小动物 PET 显像；(D) 荷 AGS^CLDN18.2肿瘤小鼠给药 1 h 后，有无琥珀酰明胶（SG）干预条件下的 [⁶⁸Ga] Ga‑SNA014 离体生物分布结果（n=3）。

文献结论

本研究研发了一款靶向 CLDN182 的纳米抗体探针，用于消化道肿瘤的精准分子显像。该探针亲和力与肿瘤特异性高、肾脏摄取低，可在临床前与临床研究中低背景清晰显示 CLDN18 阳性病灶。本研究为优化纳米抗体类显像探针，实现更安全、精准的临床转化提供了全新策略。

使用设备

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外观图）